Technika inhalacji kluczem do skutecznego leczenia astmy – nowe odkrycia

Czy właściwa technika inhalacji ma znaczenie?

Rozpoczęcie inhalacji w odpowiednim momencie względem aktywacji inhalatora ma kluczowe znaczenie dla skuteczności terapii astmy – pokazuje to nowe badanie in vitro porównujące dwa powszechnie stosowane kortykosteroidy wziewne. Wyniki wskazują, że komory inhalacyjne z zastawką mogą skutecznie chronić przed błędami w technice inhalacji, szczególnie w przypadku nowoczesnych formulacji lekowych.

Astma jest przewlekłą chorobą układu oddechowego dotykającą około 340 milionów osób na świecie. Charakteryzuje się nadreaktywnością oskrzeli prowadzącą do takich objawów jak świszczący oddech, duszność, ucisk w klatce piersiowej i kaszel, którym towarzyszy zmienne ograniczenie przepływu wydechowego. Jako schorzenie o podłożu zapalnym, astma leczona jest przy użyciu wziewnych kortykosteroidów (ICS), wśród których flutikazon propionian (FP) i ciklezonid (CIC) należą do najczęściej stosowanych opcji. Globalnie większość ICS podawana jest za pomocą inhalatorów ciśnieniowych z dozownikiem (pMDI).

Między tymi lekami występują istotne różnice formułacyjne – pMDI zawierający FP dostępny jest jako zawiesina, czyli heterogeniczna mieszanina, w której cząstki stałe są rozproszone w cieczy. Te cząstki, zwykle większe niż 1 μm, nie rozpuszczają się w rozpuszczalniku. Zawiesiny są z natury niestabilne, a rozproszone cząstki mają tendencję do osadzania się pod wpływem grawitacji – proces ten można odwrócić przez wstrząsanie. Z kolei pMDI zawierający CIC przygotowany jest jako stabilny roztwór, z cząsteczkami leku równomiernie rozproszonymi i odpornymi na osadzanie się w czasie. Średnia średnica aerodynamiczna masy (MMAD) dla FP pMDI jest znacznie większa (2,6 μm) w porównaniu do CIC pMDI (1,0 μm).

Rozmiar cząstek odgrywa kluczową rolę w zachowaniu aerodynamicznym aerozoli i jest głównym czynnikiem determinującym, jak głęboko wziewne leki docierają w układzie oddechowym. “Cząstki w zakresie 1-5 μm, powszechnie określane jako zakres respirabilny, są uważane za optymalne do pokonania jamy ustnej, gardła i krtani, aby dotrzeć do dolnych dróg oddechowych” – wyjaśniają autorzy badania. Uważa się, że większe cząstki, przekraczające 5 μm, częściej osadzają się w górnych drogach oddechowych lub są połykane, podczas gdy mniejsze cząstki, poniżej 1 μm, są generalnie wydychane. Warto jednak zauważyć, że pogląd, jakoby cząstki mniejsze niż 1 μm nie osiągały efektywnej depozycji w płucach, został zakwestionowany w nowszych badaniach.

Chociaż pMDI mogą być używane bez komory inhalacyjnej z zastawką (VHC), stosowanie VHC jest zalecane do podawania ICS w celu zmniejszenia osadzania się leku w jamie ustnej i gardła oraz zminimalizowania ryzyka miejscowych działań niepożądanych, takich jak dysfonia i kandydoza jamy ustnej. VHC różnią się znacznie pod względem właściwości, takich jak skład materiału, charakterystyka aerodynamiczna, mechanizmy zaworów, kształt, właściwości elektrostatyczne i objętość – wszystkie te czynniki mogą wpływać na dystrybucję wielkości cząstek aerodynamicznych (APSD).

Jak przygotowano badanie laboratoryjne?

Skuteczność podawania ICS zależy od właściwej techniki inhalacyjnej, a nieprawidłowe użycie wiąże się z gorszymi wynikami leczenia astmy. Niestety, błędy w technice inhalacyjnej są powszechne. Aby zoptymalizować dostarczanie substancji czynnych do dolnych dróg oddechowych, pacjentom zaleca się rozpoczęcie powolnego, stabilnego wdechu i uruchomienie inhalatora natychmiast po rozpoczęciu wdechu. Jednak pacjenci mogą aktywować inhalator jednocześnie z rozpoczęciem wdechu lub nawet przed jego rozpoczęciem, co uniemożliwia osiągnięcie odpowiedniego przepływu przed aktywacją. Aż jedna czwarta pacjentów popełnia ten błąd.

Wcześniejsze badania in vitro wykazały, że odstęp między aktywacją pMDI a następującym po nim wdechem może znacząco wpływać na ilość dostarczanego aerozolu leku przy użyciu VHC. Rozpoczęcie wdechu w momencie aktywacji może utrudniać efektywne dostarczanie ICS, jeśli nie używa się VHC, ponieważ nie ma przestrzeni na rozproszenie się chmury aerozolu, w przeciwieństwie do sytuacji, gdy używa się VHC. Według wiedzy autorów, ochronny efekt VHC podczas opóźnienia wdechu nie został dotychczas wystarczająco skwantyfikowany.

Badacze przeprowadzili eksperyment in vitro, aby ocenić, jak rozpoczęcie wdechu przed aktywacją wpływa na APSD flutikazonu propionianu i ciklezonidu w porównaniu do sytuacji, gdy wdech rozpoczyna się w momencie aktywacji. Sprawdzono również, jak użycie VHC wpływa na APSD obu leków, gdy wdech rozpoczyna się w momencie aktywacji.

W badaniu wykorzystano anatomiczny model gardła dorosłego człowieka (Adult Alberta Idealised Throat) połączony z kaskadowym impaktorem Next Generation Impactor (NGI). Testowane produkty farmaceutyczne to FP pMDI (Flixotide Evohaler 125 μg/dawkę) i CIC pMDI (Alvesco 160 μg/dawkę). Pojemnik z FP pMDI był energicznie wstrząsany przed każdą aktywacją. W każdym ustawieniu testowym dostarczano dwie dawki leków, a każde uruchomienie aktywowano indywidualnie w koordynacji z wdechem.

Aby symulować wdech rozpoczęty przed aktywacją, zastosowano stały przepływ 30 L/min. Aby symulować opóźniony wdech, aktywacja była inicjowana dokładnie na początku wdechu za pomocą symulatora oddychania, który był zaprogramowany do reprezentowania pojedynczego wdechu typu dorosłego. Prędkość przepływu osiągnęła 30 L/min w ciągu 0,5 sekundy, a następnie utrzymywano stały przepływ na poziomie 30 L/min przez 3,5 sekundy. Przepływ następnie ustał w ciągu kolejnych 0,5 sekundy, co dało całkowity czas wdechu wynoszący 4,5 sekundy z całkowitą objętością wdechu 2030 ml.

Co wykazały eksperymenty?

Wyniki badania wykazały, że gdy wdech jest rozpoczynany jednocześnie z aktywacją, profile APSD poza modelem gardła miały podobny kształt dla FP. Jednak bez VHC ogólna dostawa leku była znacznie niższa niż z VHC. Gdy wdech był rozpoczynany przed aktywacją (bez VHC), osadzanie cząstek było nieco bardziej przesunięte w kierunku mniejszych cząstek.

W przypadku CIC, nie uwzględniając osadzania w gardle, profil APSD był prawie identyczny, gdy wdech rozpoczynał się przed aktywacją bez VHC i gdy VHC był używany z wdechem rozpoczynającym się w momencie aktywacji. Jednak gdy nie używano VHC i wdech rozpoczynał się w momencie aktywacji, APSD zmieniał się zarówno pod względem kształtu, jak i wielkości, prowadząc do znacznie niższej dostarczanej dawki i niewielkiego przesunięcia w kierunku mniejszych cząstek.

Czas wdechu względem aktywacji pMDI nie wpływał na osadzanie się FP lub CIC w gardle; jednak z VHC osadzanie w gardle zostało zredukowane do zaledwie kilku procent deklarowanej dawki dla obu leków. “Osadzanie cząstek 1-5 μm było najniższe dla obu leków, gdy wdech był rozpoczynany jednocześnie z aktywacją bez VHC” – zauważają badacze. VHC znacznie poprawił osadzanie cząstek 1-5 μm dla obu leków, przy czym efekt był szczególnie wyraźny dla CIC.

Proporcja cząstek poniżej 1 μm dla FP wynosiła tylko kilka procent deklarowanej dawki i zwiększała się tylko nieznacznie przy użyciu VHC, pozostając niewrażliwą na czas wdechu. Natomiast w przypadku CIC osadzanie cząstek poniżej 1 μm było niższe, gdy wdech był rozpoczynany jednocześnie z aktywacją i nie używano VHC, ale znacznie się poprawiało, gdy używano VHC i gdy wdech był rozpoczynany przed aktywacją.

Badanie wykazało również różnice w wartościach MMAD i geometrycznego odchylenia standardowego (GSD) dla obu leków w różnych konfiguracjach testowych. Dla FP, MMAD wynosiło 2,31±0,12 μm przy wdechu rozpoczętym przed aktywacją bez VHC, 2,44±0,03 μm przy wdechu rozpoczętym w momencie aktywacji bez VHC i 2,45±0,06 μm przy wdechu rozpoczętym w momencie aktywacji z VHC. Dla CIC, MMAD wynosiło odpowiednio 1,02±0,03 μm, 1,12±0,01 μm i 0,93±0,02 μm. Zaobserwowano, że GSD dla CIC nieznacznie wzrosło w konfiguracji, gdzie wdech rozpoczynał się w momencie aktywacji bez użycia VHC (GSD = 2,11), co sugeruje szerszą dystrybucję cząstek w mniej optymalnych warunkach czasowych.

Badacze stawiają hipotezę, że “gdy pMDI jest aktywowany w 0 sekundzie, czyli przed wdechem, odpowiadającym przepływowi 0 L/min na wlocie, emitowana dawka nie ma wystarczającego przepływu powietrza, aby transportować ją przez wlot, powodując jej stagnację lub odbicie. Prowadzi to do utraty formulacji do otaczającego powietrza, co czasami można zaobserwować jako widoczną chmurę formulacji uciekającą z górnej części urządzenia”.

W przeciwieństwie do tego, gdy pMDI jest aktywowany do komory przy przepływie 0 L/min, aerozol jest przechwytywany w komorze. Gdy przepływ powietrza wzrasta, dawka ta jest następnie dostarczana do NGI, poprawiając bilans masy i efektywność dostarczania dawki.

Dla FP użycie VHC znacznie poprawiło osadzanie cząstek 1-5 μm, gdy wdech rozpoczynał się w momencie aktywacji, chociaż nadal nie osiągało poziomu, gdy wdech był rozpoczynany przed aktywacją. Natomiast dla CIC, VHC poprawił osadzanie cząstek 1-5 μm do poziomu porównywalnego z tym osiąganym przy prawidłowo skoordynowanym wdechu, co wskazują nakładające się 95% przedziały ufności.

Porównanie wykresów dla FP i CIC ujawnia, że w zakresie 1-5 μm masa cząstek CIC była średnio bardziej skoncentrowana w kierunku mniejszych cząstek w porównaniu do FP. Ta różnica w wielkości cząstek może wyjaśniać, dlaczego VHC zapewniał większą ochronę dla CIC przed dyskoordynacją wdechu i aktywacji. Jest to dodatkowo potwierdzone przez wcześniejsze ustalenia pokazujące, że MMAD FP pMDI jest większe niż CIC pMDI.

Wcześniejsze badania podkreślały wpływ opóźnionego wdechu na efektywność dostarczania leków przy użyciu pMDI z VHC. Na przykład, Berlinski i Pennington donosili, że 10-sekundowe opóźnienie po aktywacji prowadziło do znacznego zmniejszenia (między 27% a 42%) frakcji drobnych cząstek albuterolu w kilku urządzeniach VHC. Podobnie, Chambers i współpracownicy stwierdzili, że niektóre projekty VHC, szczególnie te o mniejszych objętościach lub bez zaworów, były bardziej podatne na utratę dawki, gdy wprowadzono opóźnienie podczas stosowania inhalatora łączonego budezonid-formoterol.

Chociaż te badania dostarczają ważnych dowodów na temat roli czasu i konstrukcji komory, ich metodologie różniły się od obecnego badania pod wieloma względami. W szczególności nie uwzględniały one fizjologicznie realistycznych modeli gardła ani nie wprowadzały profili oddechowych, które odzwierciedlają rzeczywiste wzorce wdechu pacjenta. Ponadto, kortykosteroidy wziewne oparte na roztworach i bezpośrednie porównania między formulacjami roztworu i zawiesiny nie były badane, ograniczając ich istotność dla pełnego zakresu dostępnych terapii ICS.

Jakie wnioski płyną dla praktyki klinicznej?

Czy w świetle tych wyników możemy twierdzić, że stosowanie VHC jest zbędne? Autorzy badania podkreślają, że “chociaż zalecenia stanowią, że podawanie ICS z pMDI powinno być idealnie wykonywane z VHC, wskazówka ta jest często pomijana”. Sugerowano również, że dostarczanie leków o małych MMAD, takich jak CIC pMDI, może być niezawodnie osiągnięte nawet bez VHC, jeśli technika wdechu jest prawidłowa. Jednak badania wskazują, że aż 25% dorosłych używa nieprawidłowego czasu wdechu.

Warto również zauważyć, że powszechnie zalecany czas wdechu wynoszący 3-5 sekund jest już długi i wymagający, więc proszenie pacjentów o jego dalsze wydłużanie tylko po to, aby uniknąć używania VHC, nie jest praktyczne. Jeśli wdech rozpocznie się zbyt wcześnie, może nie być wystarczająco dużo czasu na pełne wdychanie leku, ponieważ płuca będą już pełne. Może to również wprowadzić dodatkowe problemy związane z techniką dla niektórych pacjentów, takich jak osoby z obturacyjną chorobą płuc, zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi i osoby starsze.

Zastosowanie anatomicznego modelu gardła umożliwiło dokładniejszą symulację warunków dróg oddechowych, ułatwiając dokładne oszacowanie osadzania się w gardle. Integracja symulatora oddychania dodatkowo zwiększyła realizm konfiguracji, dokładnie naśladując rzeczywiste warunki wdechowe. Komora EasyChamber VHC została wybrana na podstawie jej niezawodnej wydajności w poprzednich badaniach, co umożliwiło dokładną ocenę wpływu VHC w idealnych warunkach. Znaczącą zaletą podejścia in vitro była możliwość kontrolowania zmiennych, które mogłyby zakłócać wyniki w badaniach in vivo, pozwalając na skupienie się wyłącznie na zmiennych będących przedmiotem zainteresowania.

Badacze wykorzystali model gardła dorosłego, który może nie odzwierciedlać dokładnie warunków gardła dziecka. Podobnie, wzorzec oddychania użyty w eksperymentach był reprezentatywny dla oddychania dorosłych i może nie odzwierciedlać wzorców oddychania dzieci. Dlatego wyniki mogą nie mieć bezpośredniego zastosowania do dzieci. Dodatkowo, ponieważ testowano tylko jedną VHC i dwa leki, wyniki mogą nie być w pełni uogólnione na inne urządzenia lub leki. Szerszym ograniczeniem badań in vitro jest ich niezdolność do pełnego odtworzenia złożoności systemów narządów ludzkich i środowisk fizjologicznych.

Podsumowując, rozpoczęcie wdechu jednocześnie z aktywacją pMDI, częsty błąd w rzeczywistym życiu, zmniejsza dostarczaną dawkę FP i CIC w porównaniu do sytuacji, gdy wdech jest rozpoczynany przed aktywacją. Użycie VHC skutecznie łagodzi ten problem, zapewniając wyższą i bardziej spójną dawkę leku, nawet gdy czas aktywacji jest suboptymalny. Efekt ten był szczególnie wyraźny dla CIC pMDI, który ma mniejszy MMAD i może być bardziej wrażliwy na zmiany w technice wdechu.

Biorąc pod uwagę, że prawidłowe używanie inhalatora jest często wyzwaniem w codziennej praktyce, a tylko lek, który faktycznie dociera do płuc, może pomóc, ważne jest, aby zachęcać do używania komór inhalacyjnych z zastawką (VHC) nie tylko dla dzieci, ale także dla dorosłych. Jakie wnioski dla praktyki klinicznej płyną z tego badania? Przede wszystkim potrzeba edukacji pacjentów w zakresie prawidłowej techniki inhalacyjnej oraz rozważenie rutynowego zalecania VHC, szczególnie dla pacjentów stosujących nowoczesne formulacje ICS o mniejszych rozmiarach cząstek.

Choć wyniki badania dostarczają mechanistycznego wglądu w to, jak czas wdechu i konfiguracja urządzenia wpływają na dostarczanie aerozolu, opierają się one na symulacjach laboratoryjnych i nie odzwierciedlają bezpośrednio wyników klinicznych. Dlatego potrzebne są większe badania kliniczne w rzeczywistych warunkach, aby potwierdzić, czy ulepszone dostarczanie leków obserwowane przy użyciu VHC in vitro przekłada się na lepszą kontrolę astmy, przestrzeganie zaleceń i wyniki zdrowotne w różnorodnych populacjach pacjentów.

Podsumowanie

Badanie in vitro porównujące flutikazon propionian (FP) i ciklezonid (CIC) wykazało kluczowe znaczenie odpowiedniej techniki inhalacji w terapii astmy. Analiza skupiła się na wpływie momentu rozpoczęcia wdechu względem aktywacji inhalatora oraz roli komór inhalacyjnych z zastawką (VHC). Wyniki pokazały, że rozpoczęcie wdechu jednocześnie z aktywacją inhalatora znacząco zmniejsza dostarczaną dawkę obu leków. Zastosowanie VHC skutecznie niweluje ten problem, zapewniając wyższą i bardziej przewidywalną dawkę leku, szczególnie w przypadku CIC, który charakteryzuje się mniejszą średnicą cząstek. Badanie podkreśla istotność stosowania VHC nie tylko u dzieci, ale również u dorosłych pacjentów, zwłaszcza przy nowoczesnych formulacjach leków wziewnych o mniejszych rozmiarach cząstek.