FF/VI raz dziennie lepsze niż BDP/FOR w długoterminowej terapii astmy

Czy nowe podejście do terapii astmy przynosi lepsze wyniki?

Nowe badanie porównujące skuteczność dwóch popularnych kombinacji kortykosteroidów wziewnych z długo działającymi β2-mimetykami (ICS/LABA) w leczeniu astmy przynosi istotne wnioski dla praktyki klinicznej. Analiza rzeczywistych danych klinicznych z Anglii wykazała, że pacjenci stosujący flutykazon furoate/vilanterol (FF/VI) podawany raz dziennie mogą osiągać lepsze długoterminowe wyniki niż osoby przyjmujące beklometazon dipropionate/formoterol fumarate (BDP/FOR) stosowany dwa razy dziennie.

Badanie objęło imponującą grupę ponad 50 000 pacjentów z astmą, z czego około 46 800 rozpoczęło leczenie BDP/FOR, a blisko 3800 FF/VI. Analizy przeprowadzono na podstawie danych z Clinical Practice Research Datalink (CPRD Aurum) połączonych z Hospital Episode Statistics (HES), co umożliwiło kompleksową ocenę skuteczności terapii w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej.

Czy wyniki badań przekładają się na lepszą kontrolę astmy?

Wyniki porównywalne, ale z istotną różnicą przy długoterminowej terapii

Choć ogólne roczne wskaźniki zaostrzeń astmy były liczbowo podobne między grupami FF/VI i BDP/FOR, zaobserwowano kluczową różnicę wśród pacjentów, którzy nieprzerwanie kontynuowali terapię przez 12 miesięcy. W tej podgrupie wskaźnik zaostrzeń był znacząco niższy u pacjentów leczonych FF/VI w porównaniu do BDP/FOR (0,0681 vs 0,1104 zaostrzeń na pacjenta rocznie; p=0,0293).

“Nasze wyniki sugerują, że rozpoczęcie leczenia raz dziennie preparatem FF/VI w porównaniu do stosowanego dwa razy dziennie BDP/FOR może skutkować lepszą długoterminową wytrwałością w leczeniu i lepszymi wynikami dla pacjentów z astmą” – piszą autorzy badania.

Czas do pierwszego zaostrzenia astmy był liczbowo dłuższy w grupie FF/VI niż BDP/FOR, szczególnie przy porównaniu niskich i średnich dawek obu preparatów, choć tylko jedno z tych porównań osiągnęło istotność statystyczną.

Lepsza wytrwałość w terapii – klucz do sukcesu?

Szczególnie interesującym wynikiem badania jest znacząco wyższa wytrwałość w leczeniu (persistence) pacjentów stosujących FF/VI. Analiza Kaplana-Meiera wykazała, że pacjenci rozpoczynający terapię FF/VI mieli o 24% mniejsze ryzyko przerwania leczenia w porównaniu do grupy BDP/FOR (HR=0,76; p<0,0001).

Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi badaniami, które wskazywały na 31% niższe prawdopodobieństwo przerwania leczenia w ciągu 12 miesięcy przy stosowaniu FF/VI w porównaniu z BDP/FOR. Czy zatem prosty schemat dawkowania raz dziennie może być kluczem do lepszej kontroli astmy?

Jak zauważają badacze, FF/VI charakteryzuje się dłuższym czasem działania – flutykazon furoate 100 μg utrzymuje >92% wysycenia receptorów glikokortykosteroidowych w płucach nawet 72 godziny po podaniu, podczas gdy beklometazon dipropionate 200 μg zmniejsza wysycenie z 91,5% po 12 godzinach do zaledwie 0,1% po 48 godzinach.

Czy profil pacjenta i dawkowanie wpływają na skuteczność terapii?

Charakterystyka populacji badanej

Przyjrzyjmy się bliżej charakterystyce pacjentów włączonych do badania. Większość stanowiły kobiety (61,2%), a średni wiek wynosił 48,1 lat. Większość pacjentów była rasy białej (83,5%), a średnie BMI wynosiło 29,6 kg/m². Istotne jest, że obie grupy terapeutyczne były dobrze zbalansowane pod względem charakterystyki wyjściowej, co zwiększa wiarygodność porównań.

Co ciekawe, w okresie 12 miesięcy przed rozpoczęciem terapii, odsetek pacjentów, którzy doświadczyli co najmniej jednego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia wynosił 15,1% w grupie BDP/FOR i 13,8% w grupie FF/VI. Najczęściej stosowaną terapią oddechową przed włączeniem do badania były krótko działające β2-mimetyki (SABA) – 87,5% pacjentów, następnie kortykosteroidy wziewne (ICS) – 70,5%.

Analiza zaostrzeń w zależności od dawki

Szczegółowa analiza częstości zaostrzeń astmy w zależności od dawki leków przyniosła interesujące obserwacje. Porównania niskiej do średniej dawki FF/VI (100 μg dziennie) z niską, średnią oraz niską do średniej dawką BDP/FOR (odpowiednio 100-200, >200-400 i 100-400 μg) wykazały współczynnik częstości <1, co wskazuje na liczbowo niższą częstość zaostrzeń w grupie FF/VI.

Natomiast w przypadku porównania wysokiej dawki FF/VI (200 μg dziennie) z wysoką dawką BDP/FOR (>400 μg dziennie), współczynnik częstości był >1, choć różnice nie osiągnęły istotności statystycznej przy progu p<0,05. Czy może to sugerować, że przewaga FF/VI jest bardziej wyraźna przy niższych dawkach?

Czas do pierwszego zaostrzenia astmy również faworyzował FF/VI w porównaniach niskich i średnich dawek. Współczynniki ryzyka (HR) wskazywały na liczbowo niższy czas do pierwszego zaostrzenia w grupie FF/VI, choć tylko porównanie niskiej do średniej dawki FF/VI z średnią dawką BDP/FOR osiągnęło istotność statystyczną (p=0,0374).

Jak wiarygodne są dane badania?

Zastosowanie doustnych kortykosteroidów

Analiza stosowania doustnych kortykosteroidów (OCS) wykazała, że pacjenci stosujący FF/VI mieli niższą średnią liczbę recept na OCS podczas obserwacji niż pacjenci stosujący BDP/FOR – odpowiednio 0,29 (SD 7,06) vs 0,37 (SD 6,62) recept na pacjenta rocznie. Współczynnik częstości dla skumulowanej dawki OCS wynosił 0,64, choć wynik ten był na granicy istotności statystycznej (p=0,0525, górny przedział ufności 95% CI 1,01). Warto podkreślić, że analizy uwzględniały tylko recepty OCS o czasie trwania ≤14 dni, co pozwoliło skupić się na krótkotrwałych kuracjach stosowanych typowo w zaostrzeniach astmy.

Metodologia badania – mocne strony i ograniczenia

Badanie wykorzystało zaawansowaną metodologię statystyczną, w tym wagowanie odwrotnym prawdopodobieństwem leczenia (IPTW) w celu dostosowania do możliwych czynników zakłócających w charakterystyce wyjściowej między grupami terapeutycznymi. Zastosowano różne strategie estimand – “while-on index treatment” (pomiary do momentu wystąpienia zdarzenia przerwania), “on index treatment” (włączenie danych niezależnie od wystąpienia zdarzenia przerwania) oraz analizę pacjentów, którzy kontynuowali leczenie indeksowe przez 12 miesięcy bez przerwy.

Do mocnych stron badania należy duża kohorta pacjentów reprezentatywna dla populacji Anglii oraz wykorzystanie połączonych danych CPRD Aurum i HES, co umożliwiło dokładniejszą identyfikację zaostrzeń niż tylko na podstawie stosowania doustnych kortykosteroidów. Badanie obejmowało 6-letni okres obserwacji, co pozwoliło na identyfikację długoterminowych wzorców przepisywania leków.

“Nasze badanie zapewnia wgląd w rzeczywiste wzorce przepisywania leków w Anglii na dużej kohorcie, która jest reprezentatywna dla populacji Wielkiej Brytanii” – podkreślają autorzy.

Jednakże badanie ma również pewne ograniczenia. Retrospektywna metodologia mogła wprowadzić błąd selekcji, wpływając na możliwość uogólnienia wyników. Mimo zastosowania kryteriów wykluczenia, pacjenci z POChP mogli być błędnie zidentyfikowani jako mający astmę. Bazy danych mogły niekonsekwentnie kodować lub niedostatecznie raportować zaostrzenia astmy, a informacje o dawce OCS i przestrzeganiu leczenia mogły być niepełne lub nieprecyzyjne.

Warto jednak zauważyć, że wcześniejsze badanie wykorzystujące bazę danych CPRD wykazało, że kody Read mogą być używane do dokładnej identyfikacji pacjentów z astmą z dodatnią wartością predykcyjną 86,4%. Ponadto, chociaż podjęto wysiłki w celu dostosowania do różnic wyjściowych między grupami badanymi za pomocą IPTW, rezydualne czynniki zakłócające z niezmierzonych zmiennych pozostają potencjalnym ograniczeniem badania, jak w przypadku każdego badania obserwacyjnego.

Czy mechanizmy działania leku wpływają na praktykę kliniczną?

Porównanie z wcześniejszymi badaniami

Wyniki tego badania są zgodne z wcześniejszymi analizami retrospektywnymi. Badanie Parimi i wsp. w Wielkiej Brytanii wykazało, że wytrwałość w leczeniu FF/VI była większa niż w przypadku BDP/FOR, z 31% niższym prawdopodobieństwem przerwania leczenia w ciągu 12 miesięcy dla FF/VI.

Wcześniejsze analizy retrospektywne we Włoszech i Hiszpanii wykazały znaczące zmniejszenie częstości zaostrzeń przy stosowaniu FF/VI w porównaniu z BDP/FOR. Dal Negro i wsp. nie stwierdzili różnicy w średniej częstości zaostrzeń na pacjenta dla BDP/FOR, ale zaobserwowali niższą częstość dla FF/VI (p<0,001). Sicras-Mainar i wsp. odnotowali mniej zaostrzeń u pacjentów rozpoczynających leczenie FF/VI (17,9%, średnia częstość 0,3) w porównaniu z BDP/FOR (22,2%, średnia częstość 0,4) podczas rocznej obserwacji.

Mechanizmy wyjaśniające różnice w skuteczności

Co może wyjaśniać obserwowane różnice między terapiami? Autorzy wskazują na kilka potencjalnych mechanizmów:

1. Dłuższy czas działania FF/VI – flutykazon furoate utrzymuje wysokie wysycenie receptorów glikokortykosteroidowych w płucach znacznie dłużej niż beklometazon.

2. Prostszy schemat dawkowania (raz dziennie vs dwa razy dziennie) może zmniejszać bariery w przestrzeganiu zaleceń terapeutycznych.

3. Nawet przy suboptymalnym przestrzeganiu zaleceń, dłuższy czas działania FF/VI może zapewniać lepszą kontrolę objawów.

4. Stosowanie BDP/FOR jako terapii MART mogło wpływać na całkowitą dawkę u pacjentów stosujących ten schemat, co mogło prowadzić do częstszych przerw w leczeniu.

Warto zauważyć, że w badaniu zaobserwowano liczbowo wyższą liczbę recept na SABA w grupie FF/VI w porównaniu z BDP/FOR, choć różnica ta nie była statystycznie istotna. Jak wyjaśniają autorzy, mniejsza liczba recept na SABA byłaby spodziewana przy stosowaniu BDP/FOR jako terapii ratunkowej u pacjentów stosujących schemat MART (zamiast stałego schematu dawkowania z oddzielnym SABA, jak w przypadku grupy FF/VI). W badaniu nie było możliwe rozróżnienie między pacjentami stosującymi BDP/FOR w stałych schematach dawkowania a tymi, którzy korzystali z terapii MART.

Implikacje dla praktyki klinicznej

Wyniki tego badania mają istotne znaczenie dla codziennej praktyki klinicznej. Choć skuteczność obu preparatów w kontroli astmy wydaje się porównywalna, to lepsze wyniki długoterminowe i wyższa wytrwałość w leczeniu mogą przemawiać za wyborem FF/VI, szczególnie u pacjentów, którzy mogą mieć problemy z przestrzeganiem bardziej skomplikowanych schematów dawkowania.

Jak podkreślają autorzy: “Optymalne przestrzeganie zaleceń i wytrwałość w stosowaniu przepisanej terapii są najbardziej skuteczne w zmniejszaniu ryzyka zaostrzeń, choć suboptymalnie stosowanie zachowuje pewne korzyści”.

Dla lekarzy prowadzących pacjentów z astmą wyniki te dostarczają cennych wskazówek przy wyborze terapii. Warto rozważyć nie tylko skuteczność samego leku, ale również schemat dawkowania, który może znacząco wpływać na długoterminowe wyniki leczenia poprzez poprawę wytrwałości terapeutycznej pacjentów.

W podsumowaniu, badanie to dostarcza istotnych dowodów z rzeczywistej praktyki klinicznej, sugerujących, że rozpoczęcie leczenia raz dziennie preparatem FF/VI w porównaniu z dwa razy dziennie BDP/FOR może prowadzić do lepszej długoterminowej wytrwałości w leczeniu i lepszych wyników dla pacjentów z astmą. Jak konkludują autorzy: “Nasze wyniki z rzeczywistej praktyki klinicznej sugerują, że ICS/FOR nie przewyższa skutecznością regularnego ICS/LABA, a wytrwałość w leczeniu i wyniki mogą być lepsze przy stosowaniu FF/VI”.

Podsumowanie

Badanie porównujące dwie popularne kombinacje leków wziewnych w leczeniu astmy – flutykazon furoate/vilanterol (FF/VI) stosowany raz dziennie oraz beklometazon dipropionate/formoterol fumarate (BDP/FOR) podawany dwa razy dziennie – przynosi istotne wnioski dla praktyki klinicznej. Analiza danych z rzeczywistej praktyki klinicznej w Anglii objęła ponad 50 000 pacjentów z astmą i wykazała, że choć ogólne roczne wskaźniki zaostrzeń były podobne w obu grupach, to u pacjentów kontynuujących terapię nieprzerwanie przez 12 miesięcy wskaźnik zaostrzeń był znacząco niższy przy stosowaniu FF/VI. Kluczowym odkryciem jest znacząco wyższa wytrwałość w leczeniu przy stosowaniu FF/VI – pacjenci mieli o 24% mniejsze ryzyko przerwania terapii w porównaniu do grupy BDP/FOR. Badacze tłumaczą te wyniki dłuższym czasem działania flutykazonu furoate, który utrzymuje wysokie wysycenie receptorów glikokortykosteroidowych w płucach nawet przez 72 godziny, podczas gdy beklometazon traci swoją skuteczność znacznie szybciej. Prostszy schemat dawkowania raz dziennie może również zmniejszać bariery w przestrzeganiu zaleceń terapeutycznych. Wyniki te sugerują, że przy wyborze terapii dla pacjentów z astmą warto rozważyć nie tylko bezpośrednią skuteczność leku, ale również schemat dawkowania, który może znacząco wpływać na długoterminowe wyniki leczenia poprzez poprawę wytrwałości terapeutycznej.