Flutykazon, substancja czynna szeroko stosowana w leczeniu alergicznego nieżytu nosa, astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), stał się przedmiotem nowatorskiego badania naukowego. Badanie to, opublikowane niedawno, dostarcza szczegółowych informacji na temat trójwymiarowych struktur flutykazonu furoinianu i propionianu, co pozwala na lepsze zrozumienie jego funkcji i zastosowań klinicznych. Wykorzystanie nowoczesnych technik, takich jak mikrokrystaliczna dyfrakcja elektronowa (MicroED) oraz obliczenia kwantowe (DFT), umożliwiło przełomowe odkrycia dotyczące konformacyjnych i energetycznych zmian flutykazonu podczas jego działania w organizmie człowieka.
Wyzwania w określaniu struktury flutykazonu
Flutykazon, jako jedna z najczęściej przepisywanych substancji leczniczych w Stanach Zjednoczonych, jest dostępny w formach furoinianu i propionianu. Dotychczasowe badania strukturalne napotykały trudności związane z ograniczeniami technik krystalograficznych, co utrudniało pełne zrozumienie jego trójwymiarowej struktury. Szczególnie flutykazon furoinian pozostawał nie w pełni scharakteryzowany, co wpłynęło na ograniczoną wiedzę na temat jego funkcjonowania na poziomie molekularnym.
Zastosowanie techniki MicroED w badaniach flutykazonu
W najnowszym badaniu zastosowano technikę MicroED, która pozwala na analizę mikro- i nanokrystalicznych form substancji. Dzięki temu możliwe było określenie trójwymiarowych struktur flutykazonu furoinianu i propionianu w stanie formulacji lekowej. Analiza strukturalna ujawniła istotne różnice konformacyjne pomiędzy tymi dwiema formami, które wpływają na ich właściwości farmaceutyczne.
Konformacyjne zmiany i ich znaczenie
Badanie wykazało, że flutykazon furoinian i propionian, mimo podobieństw chemicznych, różnią się pod względem konformacji, co wpływa na ich powinowactwo do receptorów glukokortykoidowych (GR). Furoinian wykazuje silniejsze powinowactwo do GR, co może tłumaczyć jego szybsze działanie kliniczne w porównaniu do propionianu. Analiza energetyczna wykazała, że różnice w barierach rotacyjnych dla kluczowych wiązań molekularnych mogą wpływać na szybkość asocjacji i dysocjacji leku z receptorem, co ma istotne znaczenie dla jego skuteczności terapeutycznej.
Wyniki i dyskusja
W wyniku zastosowania MicroED oraz obliczeń DFT, badanie dostarczyło szczegółowych informacji na temat strukturalnych i energetycznych aspektów flutykazonu. Wykazano, że zmiany konformacyjne zachodzące podczas przejścia od stanu formulacji lekowej do stanu biologicznie aktywnego są kluczowe dla zrozumienia mechanizmu działania flutykazonu.
Struktura w stanie formulacji i w roztworze
Analiza porównawcza struktur flutykazonu w różnych stanach wykazała, że jego szkielet steroidowy jest niezwykle sztywny, podczas gdy zmiany konformacyjne dotyczą głównie podstawników 17β- i 17α-. Obliczenia energetyczne dla torsji tych podstawników dostarczyły informacji o barierach energetycznych, które wpływają na szybkość i skuteczność działania leku.
Wpływ na właściwości farmaceutyczne
Różnice w strukturze flutykazonu furoinianu i propionianu wpływają na ich właściwości farmaceutyczne, takie jak szybkość wiązania z receptorem i czas biologicznego półtrwania. Furoinian, dzięki mniejszym barierom energetycznym, wykazuje szybszą asocjację z receptorem, co może przekładać się na jego większą skuteczność kliniczną. Z kolei propionian, mimo większej elastyczności konformacyjnej, może być szybciej metabolizowany, co wpływa na jego krótszy czas działania.
Podsumowanie i wnioski
Badanie strukturalne flutykazonu przy użyciu MicroED i DFT dostarczyło nowych, istotnych informacji na temat jego działania klinicznego. Różnice konformacyjne pomiędzy furoinianem a propionianem mają znaczący wpływ na ich właściwości farmaceutyczne, co może prowadzić do optymalizacji terapii z wykorzystaniem flutykazonu. Wyniki te podkreślają znaczenie zaawansowanych technik badawczych w zrozumieniu mechanizmów działania leków i ich zastosowania w praktyce klinicznej.
Bibliografia
Lin Jieye, Unge Johan and Gonen Tamir. MicroED Structures of Fluticasone Furoate and Fluticasone Propionate Provide New Insights to Their Function. bioRxiv 2024, 5(), 183-506. DOI: https://doi.org/10.1101/2024.09.18.613782.
