Czy wielowymiarowa ocena POChP zmienia podejście terapeutyczne?
Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) to złożone schorzenie, którego leczenie wymaga wielowymiarowego podejścia. Jak wynika z najnowszej analizy post hoc badania ELLITHE, ocena skuteczności terapii powinna uwzględniać zarówno subiektywne odczucia pacjenta, jak i obiektywne parametry kliniczne. Naukowcy przyjrzeli się bliżej odpowiedziom na leczenie z zastosowaniem jednorazowej wziewnej terapii potrójnej (odSITT) z flutykazonu furoanem, umeklidynium i wilanterolem (FF/UMEC/VI) u pacjentów z POChP.
Główne cele leczenia POChP obejmują złagodzenie objawów oraz zmniejszenie przyszłego ryzyka. Ze względu na złożoność choroby, korzyści z interwencji są zwykle oceniane wielowymiarowo, łącząc wyniki zgłaszane przez pacjentów (PRO), obiektywne miary funkcji (zwykle natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa, FEV1) oraz zdarzenia o znaczeniu prognostycznym, przede wszystkim umiarkowane i/lub ciężkie zaostrzenia. Choć te wyniki są ze sobą powiązane, na poziomie indywidualnym można zaobserwować rozbieżności w odpowiedzi na poszczególne parametry. W niektórych dużych badaniach klinicznych zaobserwowano zaskakująco małą zgodność między klinicznymi poprawami FEV1 a objawami takimi jak duszność.
W analizie badania ELLITHE, które obejmowało pacjentów z POChP leczonych przez 12 miesięcy, naukowcy zdefiniowali kryteria odpowiedzi na leczenie. Za istotną klinicznie poprawę w teście CAT (COPD Assessment Test) uznano zmniejszenie wyniku o ≥2 jednostki, podczas gdy za dużą odpowiedź – poprawę o dwukrotność minimalnej klinicznie istotnej różnicy (MCID). Dla FEV1 jako odpowiedź przyjęto wzrost o ≥100 ml, a za dużą odpowiedź – wzrost o ≥200 ml. Pacjenci bez zaostrzeń w okresie obserwacji byli klasyfikowani jako odpowiadający na leczenie w zakresie tego parametru.
Co istotne, badacze wprowadzili również złożone punkty końcowe: klinicznie istotną poprawę (CII), definiowaną jako osiągnięcie odpowiedzi w co najmniej dwóch z trzech parametrów, oraz stabilność choroby (DS), określaną jako brak klinicznie istotnego pogorszenia CAT (wzrost o ≥2 jednostki), FEV1 (spadek o ≥100 ml) i brak zaostrzeń.
“Ważne jest, aby być świadomym zróżnicowanych odpowiedzi na interwencje, a identyfikacja możliwych przyczyn rozbieżności odpowiedzi może pomóc w dostosowaniu leczenia do konkretnych potrzeb pacjentów w ramach personalizacji terapii” – podkreślają autorzy badania.
Czy wyniki ELLITHE rzucają nowe światło na terapię POChP?
Badanie ELLITHE było wieloośrodkowym, nieinterwencyjnym, otwartym badaniem skuteczności, oceniającym jednodawkową inhalację FF/UMEC/VI podawaną przez inhalator ELLIPTA u pacjentów z niekontrolowaną POChP w warunkach typowej praktyki klinicznej przez 12 miesięcy. Badanie przeprowadzono od czerwca 2020 do lipca 2022 roku w 119 ośrodkach w Niemczech, głównie w specjalistycznych praktykach pulmonologicznych. Zaplanowano pięć wizyt: jedną na początku badania oraz po 3, 6, 9 i 12 miesiącach leczenia.
Do analizy post hoc włączono 786 pacjentów z leczeniem zgodnym z zaleceniami (wcześniejsza terapia podwójna LAMA/LABA, ICS/LABA lub potrójna LAMA/LABA/ICS) przed zmianą na odSITT. Pacjenci wykazywali znaczne nasilenie objawów ze średnim wynikiem CAT 21,7 ± 6,7 i wszyscy mieli średnio 1,4 zaostrzenia w roku poprzedzającym włączenie do badania.
Wyniki analizy pokazały, że po rozpoczęciu terapii odSITT 53,3% pacjentów wykazało odpowiedź w teście CAT, 36,7% odpowiedź w zakresie FEV1, a ponad 90% pozostało bez zaostrzeń przez cały rok obserwacji. Co ciekawe, łącznie 64,3% pacjentów osiągnęło klinicznie istotną poprawę (CII), a 52,7% uzyskało stabilność choroby. Wśród pacjentów z CII, 22,1% wykazało odpowiedź we wszystkich trzech parametrach (tzw. całkowita odpowiedź).
Badanie wykazało znaczną rozbieżność między odpowiedziami na leczenie, z 53,2% wczesnych respondentów CAT, 40,8% wczesnych respondentów FEV1 i tylko 22,0% nakładających się odpowiedzi. Wskaźniki odpowiedzi dla tych wyników były zgodne z obserwacjami w badaniu CRYSTAL, ale znacznie wyższe niż te zgłoszone dla badania FLAME z podobną populacją badania.
Szczególnie interesujący jest fakt, że wczesna odpowiedź na leczenie (po 3 miesiącach) okazała się dobrym predyktorem długoterminowych wyników. Pacjenci, którzy wykazali wczesną poprawę CAT, mieli 6,3 razy większe szanse na utrzymanie tej poprawy po roku. Podobnie, wczesna odpowiedź FEV1 zwiększała szanse na długoterminową poprawę tego parametru 7,4-krotnie. Co więcej, wczesna poprawa FEV1 była również związana z większym prawdopodobieństwem długoterminowej poprawy CAT (iloraz szans = 1,7).
Stabilność choroby po 12 miesiącach była związana z wczesną odpowiedzią CAT (OR = 3,1), wczesną odpowiedzią FEV1 (OR = 3,0) oraz kombinacją wczesnej odpowiedzi CAT i FEV1 (OR = 5,2). Ta ostatnia była podobna do związku z kombinacją dużej wczesnej odpowiedzi FEV1 i CAT (2-krotność MCID) (OR = 4,5). Stabilność choroby była również związana z wczesną odpowiedzią CII (OR = 4,2).
Jakie wyzwania niosą implikacje i ograniczenia badania?
Czy te wyniki mogą wpłynąć na codzienną praktykę kliniczną? Wydaje się, że tak – ocena krótkoterminowych odpowiedzi na terapię (zwykle ocenianych przez objawy, ogólny stan zdrowia lub funkcję płuc podczas wizyt kontrolnych) może być wiarygodnym predyktorem bardziej istotnych długoterminowych wyników POChP.
Warto zauważyć, że analiza nie wykazała żadnej cechy wyjściowej konsekwentnie związanej z odpowiedzią na pojedyncze lub złożone punkty końcowe, z wyjątkiem wcześniejszego schematu leczenia. W szczególności, odpowiedź FEV1 była częstsza u pacjentów stosujących wcześniej terapię ICS/LABA, co odzwierciedla dodatkowy efekt komponentu LAMA na rozszerzenie oskrzeli. Jednak znaczące odpowiedzi CAT zaobserwowano również u pacjentów, którzy przeszli z podwójnej terapii LAMA/LABA, co potwierdza, że dodanie ICS do leków rozszerzających oskrzela może przynieść istotne korzyści w kontroli objawów i/lub stanie zdrowia.
Interesujące jest również to, że wyniki badania nie dostarczyły dowodów na zależność odpowiedzi na leczenie od wyjściowej liczby eozynofilów we krwi (BEC). Chociaż dane BEC były dostępne tylko dla niewielkiej podgrupy pacjentów (około 15% populacji), nie zaobserwowano tendencji w odpowiedzi na leczenie odSITT dla żadnego pojedynczego lub złożonego wyniku przy zastosowaniu ustalonych wartości granicznych dla eozynofilów (<150 komórek/µl vs ≥150 komórek/µl). Dane te mogą zatem potwierdzać pogląd, że liczbę eozynofilów we krwi należy raczej interpretować jako liniowy predyktor prawdopodobieństwa odpowiedzi na terapie zawierające ICS niż jako ścisłą granicę tak/nie.
Badacze zwracają uwagę na nowatorską koncepcję “stabilności choroby” jako ważnego wyniku w POChP. “Ponieważ POChP jest z definicji chorobą nie w pełni odwracalną, każda interwencja, nawet korzystna, osiągnie efekt sufitowy. Zamiast powrotu do ‘normy’, dla pacjentów może być bardziej istotne osiągnięcie i doświadczenie stabilizacji ich przewlekłej choroby” – zauważają autorzy.
Wyniki z ELLITHE wskazują, że osiągnięcie stabilności choroby jest możliwe w dużej grupie pacjentów z POChP z wysokim obciążeniem objawami, historią zaostrzeń i umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem czynności płuc. Stabilność choroby na końcu badania była bardziej prawdopodobna u pacjentów z wczesną odpowiedzią CII niż u osób bez tej odpowiedzi, co potwierdza wartość predykcyjną tego złożonego wyniku dla długoterminowej stabilności.
Analiza post hoc badania ELLITHE ma jednak pewne istotne ograniczenia, w tym brak grupy kontrolnej. W przeciwieństwie do większości cytowanych randomizowanych badań klinicznych, głównym celem analizy post hoc nie było porównanie względnych korzyści różnych schematów leczenia. Zamiast tego, badacze starali się opisać wczesne i długoterminowe wzorce odpowiedzi na odSITT oraz porównać charakterystykę osób odpowiadających na leczenie z osobami nie odpowiadającymi. Ze względu na nieinterwencyjny charakter badania ELLITHE, trudno jest porównać bezwzględne wskaźniki odpowiedzi z tymi obserwowanymi w innych badaniach. W szczególności, brak zaślepionej grupy kontrolnej i różnice w charakterystyce wyjściowej mogą wpływać na prawdopodobieństwo osiągnięcia odpowiedzi, ponieważ opierają się one na stałych wartościach granicznych.
Innym ograniczeniem jest wpływ pandemii COVID-19, która prawdopodobnie przyczyniła się do znacznego zmniejszenia częstości zaostrzeń w wielu krajach (o >50%), z ponownym wzrostem od 2021 roku. Ponadto, łącząc analizy respondentów dla wielu wyników we wczesnych i późniejszych punktach czasowych, populacja badana dostępna dla tej analizy post hoc była znacznie mniejsza niż oryginalna populacja.
Czy krótkoterminowa odpowiedź to klucz do długoterminowej stabilności?
Jakie są praktyczne implikacje tych wyników? Po pierwsze, wyniki potwierdzają i rozszerzają wcześniejsze obserwacje z randomizowanych badań klinicznych, wskazując, że krótkoterminowe odpowiedzi na terapię mogą być wiarygodnymi predyktorami długoterminowych korzyści. Po drugie, podejście wielowymiarowe do oceny efektów leczenia wydaje się być uzasadnione, biorąc pod uwagę złożoność POChP. Po trzecie, koncepcja stabilności choroby może stanowić praktyczny i istotny cel terapeutyczny w przyszłych badaniach i praktyce klinicznej.
Podsumowując, analiza post hoc badania ELLITHE opisuje wzorce odpowiedzi na pojedyncze i złożone wyniki z odSITT u pacjentów z POChP “z grupy ryzyka” w odniesieniu do charakterystyki wyjściowej i wcześniejszych terapii. Pomimo pewnego nakładania się odpowiedzi klinicznych, analiza podkreśla uzasadnienie wielowymiarowego podejścia do oceny korzyści z leczenia w sposób holistyczny, łącząc PRO, funkcję płuc i zaostrzenia. Większość pacjentów wykazała klinicznie znaczącą odpowiedź na co najmniej jeden wynik. Sukces leczenia powinien opierać się na wielu ustalonych wynikach, gdy tylko jest to praktycznie możliwe.
Co najważniejsze, dane z badania wyraźnie wskazują, że krótkoterminowe odpowiedzi FEV1 i/lub CAT po 3 miesiącach odSITT są rozsądnymi predyktorami ważnych pojedynczych lub złożonych długoterminowych odpowiedzi. Stabilność choroby jest osiągalna dla dużej grupy pacjentów po roku i może stanowić użyteczny i praktyczny wynik dla przyszłych badań i praktycznego zarządzania POChP.
Podsumowanie
Analiza post hoc badania ELLITHE przedstawia kompleksowe spojrzenie na skuteczność terapii potrójnej (FF/UMEC/VI) w leczeniu POChP. Badanie wykazało, że ocena skuteczności leczenia powinna być wielowymiarowa, uwzględniająca zarówno parametry obiektywne (FEV1), jak i subiektywne odczucia pacjenta (test CAT) oraz występowanie zaostrzeń. Po 12 miesiącach terapii 64,3% pacjentów osiągnęło klinicznie istotną poprawę, a 52,7% uzyskało stabilność choroby. Szczególnie istotnym odkryciem jest fakt, że wczesna odpowiedź na leczenie (po 3 miesiącach) okazała się wiarygodnym predyktorem długoterminowych efektów terapeutycznych. Badanie wprowadza również nowatorską koncepcję “stabilności choroby” jako istotnego celu terapeutycznego w POChP, podkreślając znaczenie holistycznego podejścia do oceny efektów leczenia.
