Skuteczność aerozolu donosowego w terapii CPAP u pacjentów z bezdechem sennym

Co sprawia, że OSA staje się wyzwaniem klinicznym?

Obturacyjny bezdech senny (OSA) stanowi coraz powszechniejszy problem zdrowotny, dotykający 6-17% globalnej populacji, co związane jest z czynnikami stylu życia. OSA charakteryzuje się nieprawidłową anatomią górnych dróg oddechowych oraz rozluźnieniem mięśni górnych dróg oddechowych podczas snu, co prowadzi do blokady dróg oddechowych. Wśród czynników ryzyka rozwoju OSA wyróżnia się zaawansowany wiek, płeć męską, otyłość, duży obwód szyi oraz obciążenie rodzinne. Leczenie OSA jest kluczowe, ponieważ schorzenie to wiąże się z zaburzeniami funkcji neurokognitywnych, chorobami sercowo-naczyniowymi, sennością dzienną oraz depresją.

Terapia ciągłym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (CPAP) stanowi pierwszą linię leczenia OSA. Polega ona na stosowaniu urządzenia z dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych przez minimum 4 godziny na noc, z przestrzeganiem zaleceń na poziomie powyżej 70%. Badania wykazały, że im dłużej pacjenci korzystają z urządzenia CPAP każdej nocy, tym większe korzyści zdrowotne osiągają. U mężczyzn z OSA i wskaźnikiem bezdechów i spłyceń oddechów (AHI) większym lub równym 10 na godzinę, stosujący CPAP wykazywali lepsze poziomy insuliny na czczo, mniejszą insulinooporność oraz lepsze wyniki w Skali Senności Epworth (ESS) w porównaniu do grupy kontrolnej. Pomimo udowodnionych korzyści, odsetek pacjentów regularnie stosujących urządzenia CPAP pozostaje niski, oscylując między 25-50%.

Jak zapewnić skuteczną adherencję do terapii CPAP?

Czynniki przyczyniające się do dobrego przestrzegania terapii CPAP zależą od wieku, płci, senności w ciągu dnia przed rozpoczęciem leczenia, reakcji na leczenie CPAP oraz objawów OSA. Istnieje jednak wiele czynników, które można modyfikować, aby poprawić przestrzeganie zaleceń przez pacjentów, takich jak edukacja pacjenta i telemonitorowanie, leczenie wczesnego zapalenia nosa oraz zapewnienie dobrego początkowego doświadczenia z urządzeniem w pierwszych 2-4 tygodniach.

Terapia CPAP może wywołać nieżyt nosa (positive airway pressure induced rhinitis, PIR), co negatywnie wpływa na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentów oraz ogólną jakość życia. Wcześniejsze badania analizowały stosowanie donosowych kortykosteroidów w celu zmniejszenia stanu zapalnego w jamie nosowej i zwiększenia przestrzegania terapii CPAP, jednak wyniki pozostają niejednoznaczne.

Najnowsze badania wykazały, że kombinacja steroidów donosowych z aerozolami przeciwhistaminowymi, takimi jak chlorowodorek azelastyny i propionian flutykazonu, zapewnia szybką ulgę w objawach u pacjentów z alergicznym nieżytem nosa w ciągu kilku minut. Stanowi to kontrast w porównaniu do tradycyjnego stosowania samych sterydów donosowych, które mogą wymagać 1-2 tygodni do osiągnięcia pełnej skuteczności. Chociaż ta terapia kombinowana wykazała skuteczność w łagodzeniu objawów, jej potencjał w zwiększaniu przestrzegania terapii CPAP u pacjentów z OSA pozostawał niezbadany. Badacze postawili sobie za cel zbadanie skuteczności stosowania chlorowodorku azelastyny i propionianu flutykazonu w zwiększaniu częstości korzystania z CPAP u pacjentów z OSA.

Jak przeprowadzić badanie kontrolowane w obszarze OSA?

W celu zbadania tej kwestii przeprowadzono prospektywne, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo w oddziale chorób układu oddechowego Szpitala Uniwersyteckiego Thammasat w Tajlandii, w okresie od marca 2022 do marca 2023 roku. Do badania włączono pacjentów w wieku 18-75 lat z nowo zdiagnozowanym OSA. Kryteria wykluczenia obejmowały wcześniejsze stosowanie donosowych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 3 miesięcy, zaburzenia neurologiczne u osób starszych, alergie na składniki badanych leków, alergiczny nieżyt nosa wymagający leczenia zgodnie z wytycznymi Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) oraz inne zaburzenia snu, takie jak narkolepsja, bezsenność, parasomnia lub centralny bezdech senny.

Randomizacja i zaślepienie zostały przeprowadzone przez niezależną pielęgniarkę lub asystenta niezwiązanego z badaniem. Każdy kwalifikujący się uczestnik został losowo przydzielony do jednej z dwóch grup za pomocą randomizacji blokowej (bloki od 4 do 8) oraz stratyfikowanego doboru losowego na podstawie ESS, wieku i płci przy użyciu komputerowo generowanych liczb losowych. Aerozol donosowy zawierający chlorowodorek azelastyny i propionian flutykazonu oraz placebo zostały dostarczone przez Wydział Nauk Farmaceutycznych Uniwersytetu Chulalongkorn i były identyczne pod względem wyglądu i smaku.

W badaniu wzięło udział 116 pacjentów, których losowo przydzielono do dwóch grup. Jedna grupa otrzymywała aerozol donosowy zawierający chlorowodorek azelastyny i propionian flutykazonu, a druga grupa placebo, dwa razy dziennie przez cztery tygodnie. Wszystkim pacjentom zapewniono urządzenie CPAP ResMed Airsense 10 Elite. Optymalne wartości terapii PAP dla każdego pacjenta zostały określone za pomocą laboratoryjnej polisomnografii z protokołem podzielonej nocy, zapewniając, że miareczkowanie ciśnienia spełniało kryteria snu przez co najmniej 15 minut, które obejmowały sen REM w pozycji na plecach i AHI mniejszy niż 5 zdarzeń na godzinę.

Na początku badania wszyscy pacjenci wypełnili kwestionariusze, w tym ESS, Total Nasal Symptom Score, Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire oraz Visual Analog Scale. Zebrano również dane dotyczące cech podstawowych, wyniki badań fizykalnych oraz dane pacjentów. Po 2 i 4 tygodniach pacjenci byli proszeni o wypełnienie kwestionariuszy za pośrednictwem formularza online lub wywiadu telefonicznego, w zależności od wygody pacjenta. W 4. tygodniu pacjenci zwracali urządzenie CPAP w celu zebrania danych dotyczących jego użytkowania.

Jakie wyniki osiągnięto w badaniu?

Głównym punktem końcowym był odsetek dni, w których urządzenie CPAP było używane przez co najmniej 4 godziny dziennie. Drugorzędne punkty końcowe obejmowały wartość AHI po leczeniu, liczbę dni używania urządzenia CPAP, liczbę godzin używania urządzenia dziennie oraz wartość wycieku powietrza. Monitorowano również objawy nosowe, jakość życia oraz działania niepożądane, takie jak suchość gardła, przekrwienie nosa i katar.

Wielkość próby została obliczona na podstawie skuteczności donosowych kortykosteroidów u pacjentów z OSA w zwiększaniu korzystania z urządzeń CPAP. Aby osiągnąć wystarczającą moc statystyczną (80%), przy błędzie alfa 5%, uwzględniając szacowany wskaźnik rezygnacji wynoszący 10%, wymaganych było 116 pacjentów do wykrycia różnicy w odsetku dni, w których urządzenie CPAP było używane przez co najmniej 4 godziny dziennie między dwiema grupami leczenia.

Spośród 116 pacjentów z rozpoznanym OSA, którzy zostali włączeni do badania po randomizacji, 16 pacjentów zostało utraconych z obserwacji lub miało niekompletne kwestionariusze, co skutkowało pełną analizą 116 pacjentów, przy założeniu zerowego użycia dla tych, którzy przerwali interwencję lub mieli niekompletne dane. Dla analizy drugorzędowych punktów końcowych, oceny kwestionariuszowe przeprowadzono u 100 pacjentów, a dane dotyczące użytkowania CPAP były dostępne dla 107 pacjentów. Większość uczestników była w wieku poniżej 60 lat, z 83,6% w wieku 60 lat lub młodszych. Większość pacjentów miała ciężką postać OSA, z 80,2% pacjentów należących do tej kategorii. Co istotne, nie stwierdzono istotnej różnicy w optymalnym ciśnieniu między grupą interwencyjną a grupą placebo.

Wyniki badania nie wykazały istotnej statystycznie różnicy w zakresie głównego punktu końcowego między grupą interwencyjną (56,5%, mediana 17 [IQR 84]) a grupą placebo (46%, mediana 17 [IQR 80]) (P = 0,74). Odsetek pacjentów, którzy używali urządzenia przez 70% lub więcej dni, również nie różnił się istotnie między grupami (ryzyko względne 1,25; 95% CI 0,74-2,10; P = 0,40).

Wyniki wszystkich kwestionariuszy nie wykazały istotnych różnic między grupami we wszystkich punktach czasowych, w tym w zakresie całkowitych wyników objawów nosowych i jakości życia związanej z nieżytem nosa i spojówek, zarówno w pierwszych dwóch tygodniach, jak i po czterech tygodniach, a także w skalach analogowych wizualnych. Większość działań niepożądanych również nie różniła się istotnie, w tym suchość gardła, katar i przekrwienie nosa, choć zaobserwowano tendencję do zwiększonej niedrożności nosa w grupie interwencyjnej (P = 0,055). Odnotowano istotny wzrost zgłoszeń gorzkiego smaku w grupie interwencyjnej w porównaniu do grupy placebo (P = 0,001) oraz jedno zdarzenie niepożądane związane z niewłaściwym podaniem aerozolu donosowego, które spowodowało krwawienie z nosa u jednego pacjenta. Ponadto, nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w szczegółowym użytkowaniu urządzenia CPAP między dwiema grupami, w tym w zakresie wycieku (L/min), odsetka dni użytkowania i średniego dziennego użytkowania (godz.).

Co ciekawe, analiza podgrup wykazała, że pacjenci z OSA stosujący ciśnienie poniżej 15 cm H₂O wykazywali znacząco lepszą adherencję do terapii CPAP w porównaniu do grupy placebo, z różnicą wynoszącą 7,83 (95% CI = 0,37-15,29) i wartością P = 0,04. Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi badaniami, które podkreślały znaczenie komfortu i tolerancji w przewidywaniu przestrzegania terapii CPAP. Niższe poziomy ciśnienia konsekwentnie wiązały się ze zwiększonym komfortem i lepszą tolerancją u pacjentów.

Jakie wnioski płyną z porównania badań?

Badanie to jest pierwszym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, podwójnie maskowanym badaniem kontrolowanym placebo przeprowadzonym w trzech stratyfikowanych grupach badawczych w oparciu o ESS, wiek i płeć, które wpływają na przestrzeganie zaleceń. Wyniki są zgodne z wcześniejszym systematycznym przeglądem i metaanalizą, które również nie wykazały istotnej poprawy w przestrzeganiu terapii CPAP przy stosowaniu donosowych kortykosteroidów u pacjentów z OSA. Jednakże dostępne badania miały ograniczenia, takie jak małe próby, heterogeniczne populacje oraz różnice w interwencjach i miarach wyników.

W poprzednim badaniu pacjenci, którzy otrzymywali propionian flutykazonu, mieli znacząco wyższą adherencję do CPAP i poprawę jakości snu w porównaniu z grupą kontrolną. Jednakże, to badanie nie stratyfikowało populacji w oparciu o określone czynniki, a jako główną miarę wyniku wykorzystano samoocenę adherencji, podczas gdy w obecnym badaniu zastosowano obiektywne miary. Te różnice w projekcie badania i miarach wyników mogą wyjaśniać różne wyniki obserwowane w obu badaniach.

Przestrzeganie terapii CPAP jest złożonym zachowaniem, na które wpływa wiele czynników. Chociaż 4 tygodnie mogą być wystarczające do zaobserwowania zmian w niektórych aspektach przestrzegania zaleceń, należy również rozważyć różne metody pomiaru i wyniki skoncentrowane na pacjencie, aby ocenić wskaźniki przestrzegania zaleceń.

Czy interwencja przyniosła poprawę w leczeniu OSA?

Drugorzędowe wyniki nie wykazały istotnych różnic między grupą interwencyjną a grupą placebo w wynikach związanych z objawami nosowymi, jakością życia i skalami analogowymi wizualnymi. Szczegółowe użytkowanie urządzenia CPAP, w tym wyciek, procent dni użytkowania i średnie dzienne użytkowanie, również nie wykazały istotnych różnic między grupami. Chociaż grupa interwencyjna wykazała nieznacznie lepsze użytkowanie CPAP i wyniki w zakresie objawów nosowych i jakości życia w porównaniu z grupą placebo, różnice te nie osiągnęły istotności statystycznej. Wyniki te mogą być przypisane faktowi, że rekrutowano pacjentów z OSA bez znaczących objawów nosowych, potencjalnie maskując efekty leku kombinowanego i skutkując badaniem o niedostatecznej mocy. Dlatego samo dodanie kortykosteroidu z aerozolem przeciwhistaminowym do terapii CPAP nie wydaje się mieć istotnego wpływu na adherencję lub użytkowanie urządzenia.

W próbie kontrolowania innych czynników, które mogłyby wpływać na adherencję do CPAP, przeprowadzono badanie, które kontrolowało typ urządzenia, typ maski i inicjację wilgotności. Badanie miało na celu obserwację wpływu interwencji na adherencję do CPAP z powodu PIR w okresie retencji jednego miesiąca. Ten czas uznano za wystarczający do oceny wpływu interwencji na adherencję do CPAP.

Wyniki podkreślają znaczenie indywidualizacji ustawień ciśnienia w terapii CPAP dla pacjentów z OSA, biorąc pod uwagę takie czynniki jak komfort pacjenta, tolerancja i potencjalna potrzeba alternatywnych metod leczenia. W przypadkach, gdy wymagane są wysokie poziomy ciśnienia, mogą być konieczne alternatywne strategie, takie jak dwupoziomowe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (BPAP) lub inne interwencje, aby zoptymalizować terapię i poprawić przestrzeganie zaleceń.

Badanie miało pewne ograniczenia, w tym wysoki odsetek niekompletnych kwestionariuszy, co wprowadzało potencjalne ryzyko błędu odpowiedzi, wpływając na precyzję wyników. Podjęto wysiłki w celu złagodzenia tego ograniczenia poprzez jasne instrukcje i przypomnienia, ale obawy utrzymują się co do zakresu jego wpływu. Populacja badana składała się głównie z pacjentów z ciężkim OSA, co potencjalnie wpływało na wyniki, ponieważ zwykle wykazują oni lepsze przestrzeganie terapii CPAP ze względu na więcej objawów. Dodatkowo, strategia rekrutacji, skupiająca się na pacjentach z OSA bez znaczących objawów nosowych, mogła spowodować niedostateczną moc badania, potencjalnie zaciemniając prawdziwy wpływ leku kombinowanego na przestrzeganie terapii CPAP. Pomimo tych wyzwań, badanie to stanowi istotny wkład w dziedzinę, podkreślając potrzebę ciągłych wysiłków na rzecz udoskonalania projektów badań i rozwiązywania złożoności nieodłącznie związanych z tą dziedziną badań.

Badanie wykazało obiecujące wyniki sugerujące potencjalne korzyści ze stosowania aerozolu donosowego zawierającego chlorowodorek azelastyny i propionian flutykazonu u pacjentów z OSA, którzy stosują niższe poziomy ciśnienia w terapii CPAP. Te wyniki wskazują na potencjalny pozytywny wpływ aerozolu donosowego w tej konkretnej podgrupie. Jednakże ważne jest, aby zauważyć, że brak istotności statystycznej oraz wysoki wskaźnik niekompletnych kwestionariuszy i utrata z obserwacji ograniczają pewność tych ustaleń. Konieczne są dalsze badania koncentrujące się na określonej podgrupie pacjentów, aby zweryfikować i zbadać ten potencjalny efekt. Dodatkowo, ważnymi obszarami przyszłych badań są badanie optymalnego czasu trwania leczenia oraz identyfikacja konkretnych populacji pacjentów, którzy mogą odnieść korzyści ze stosowania aerozolu donosowego jako uzupełnienia terapii CPAP.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie kliniczne skupiło się na ocenie skuteczności aerozolu donosowego zawierającego chlorowodorek azelastyny i propionian flutykazonu w zwiększaniu przestrzegania terapii CPAP u pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym. W prospektywnym, randomizowanym badaniu wzięło udział 116 pacjentów, którzy zostali podzieleni na dwie grupy – otrzymującą lek lub placebo. Głównym punktem końcowym był odsetek dni, w których urządzenie CPAP było używane przez minimum 4 godziny. Wyniki nie wykazały istotnych statystycznie różnic między grupami w zakresie głównego punktu końcowego, objawów nosowych czy jakości życia. Zaobserwowano jednak, że pacjenci stosujący ciśnienie poniżej 15 cm H2O wykazywali znacząco lepszą adherencję do terapii CPAP w porównaniu do grupy placebo. Badanie podkreśliło złożoność czynników wpływających na przestrzeganie terapii CPAP oraz potrzebę dalszych badań, szczególnie w określonych podgrupach pacjentów.