Terapia skojarzona XZM-FPS skuteczniejsza w wariantowym kaszlu dzieci

Czy wariantowy kaszel u dzieci to wyzwanie dla współczesnej medycyny?

Wariantowy kaszel u dzieci stanowi istotny problem kliniczny charakteryzujący się przewlekłym kaszlem w początkowych etapach choroby. Etiologia schorzenia wiąże się z infekcjami lub wdychaniem alergenów, takich jak kurz czy pyłki, co może prowadzić do zwiększonego oporu dróg oddechowych, trudności w oddychaniu oraz powikłań, w tym astmy. Przewlekły kaszel negatywnie wpływa na zdrowie psychiczne dzieci, powodując niepokój i problemy z nauką, a w konsekwencji obniżając jakość życia pacjentów i generując znaczne obciążenie dla rodzin.

Standardowe leczenie wariantowego kaszlu u dzieci obejmuje antagonistów receptorów leukotrienowych, leki rozszerzające oskrzela oraz glikokortykosteroidy. Fluticasone propionate suspension (FPS) jest steroidem hamującym uwalnianie mediatorów zapalnych i łagodzącym stan zapalny. Mimo że FPS może częściowo kontrolować objawy, jego skuteczność jest ograniczona, a stosowanie wiąże się z działaniami niepożądanymi i ryzykiem nawrotu po odstawieniu. Dlatego poszukiwanie terapii o mniejszej liczbie działań niepożądanych i niższym ryzyku nawrotów ma kluczowe znaczenie.

Badania wskazują na skuteczność tradycyjnej medycyny chińskiej w leczeniu wariantowego kaszlu u dzieci. Xuanfei Zhisou mixture (XZM) wykazuje działanie przeciwkaszlowe, rozrzedzające wydzielinę oraz poprawiające krążenie w płucach. Niniejsze badanie miało na celu ocenę skuteczności terapeutycznej kombinacji XZM z FPS oraz jej wpływu na parametry zapalne i immunologiczne u dzieci z wariantowym kaszlem.

Jakie metody zastosowano w badaniu skuteczności terapii?

W badaniu wzięło udział 122 dzieci z wariantowym kaszlem, które podzielono na dwie grupy: grupę obserwacyjną otrzymującą XZM + FPS (n=60) oraz grupę kontrolną leczoną wyłącznie FPS (n=60). Grupę obserwacyjną stanowiło 28 chłopców i 32 dziewczynki w wieku 2-11 lat (średnia 6,14±1,35 lat), z czasem trwania choroby 1-20 miesięcy (średnio 14,5±3,8 miesiąca). W grupie tej było 22 przypadki ataków przerywanych, 30 przypadków łagodnych ataków przewlekłych, 5 przypadków umiarkowanych ataków przewlekłych i 3 przypadki ciężkich ataków przewlekłych. W grupie kontrolnej było 29 chłopców i 33 dziewczynki w wieku 2-12 lat (średnia 6,23±1,48 lat), z czasem trwania choroby 2-21 miesięcy (średnio 15,1±3,7 miesiąca). W grupie tej było 20 przypadków ataków przerywanych, 31 przypadków łagodnych ataków przewlekłych, 6 przypadków umiarkowanych ataków przewlekłych i 5 przypadków ciężkich ataków przewlekłych. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami (P > 0,05).

Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną Szpitala Macierzyństwa i Zdrowia Dziecka w Shijiazhuang (numer zatwierdzenia: 20201112). Wszystkie procedury badawcze były zgodne z Deklaracją Helsińską (wersja 2013) oraz Wytycznymi dotyczącymi stosowania kontrolowanych tradycyjnych leków chińskich u dzieci (wydanie 2019, Krajowa Administracja Produktów Medycznych). Opiekunowie prawni wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.

Pacjenci z grupy kontrolnej otrzymywali FPS (H20170361, GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd.) w dawce 100 μg dwa razy dziennie. Pacjenci z grupy obserwacyjnej dodatkowo przyjmowali XZM (Z20050288, Gansu Pu’an Pharmaceutical Co., Ltd.) w dawce 10 ml trzy razy dziennie. Okres leczenia wynosił 3 miesiące w obu grupach.

XZM jest standaryzowanym preparatem tradycyjnej medycyny chińskiej zawierającym 8 aktywnych składników na 100 ml: Aster tataricus (15 g), Stemona sessilifolia (12 g), Platycodon grandiflorus (10 g), Citrus reticulata (8 g), Houttuynia cordata (15 g), Papaver somniferum (3 g), Glycyrrhiza uralensis (6 g) oraz Ephedra sinica (5 g). Dawkowanie XZM (10 ml trzy razy dziennie) ustalono na podstawie wcześniejszych badań klinicznych, które wykazały skuteczność tej dawki w redukcji objawów kaszlu u dzieci w wieku 2-12 lat, bez działań niepożądanych. Stężenie Papaver somniferum (3 mg/10 ml) zweryfikowano jako nieuzależniające w populacji pediatrycznej.

Do badania włączono dzieci, które spełniały następujące kryteria: (1) spełniały kryteria diagnostyczne astmy z kaszlem jako objawem dominującym; (2) wiek poniżej 12 lat; (3) uporczywy kaszel trwający ponad 4 tygodnie, głównie rano i w nocy; (4) kaszel głównie suchy, bez świszczącego oddechu; (5) wykluczenie przewlekłego kaszlu z innych przyczyn; (6) dodatni test prowokacji oskrzelowej; (7) nieskuteczne leczenie antybiotykami, przy jednoczesnej skuteczności leków przeciwastmatycznych; (8) świadoma zgoda rodziców na leczenie. Z badania wykluczono: (1) pacjentów z chorobą zakaźną występującą przed lub w ciągu miesięcy od leczenia; (2) pacjentów poddawanych leczeniu innymi lekami eksperymentalnymi; (3) dzieci z ciężką niewydolnością nerek lub innych ważnych narządów; (4) dzieci z innymi chorobami zakaźnymi występującymi na miesiąc przed leczeniem.

Potencjalne ryzyko uzależnienia oceniano w 1, 2 i 3 miesiącu po leczeniu, nie obserwując objawów zależności w żadnej grupie. W celu monitorowania potencjalnego wpływu fluticasone na wzrost, co miesiąc mierzono wzrost i masę ciała pacjentów. Nie stwierdzono istotnej różnicy w tempie wzrostu między grupami (0,32±0,11 cm/miesiąc vs 0,30±0,10 cm/miesiąc, P=0,389), co wskazuje na brak negatywnego wpływu na rozwój.

Badania przedkliniczne potwierdziły, że składniki XZM (np. saponiny z Aster tataricus, alkaloidy Stemona) nie hamują ani nie indukują cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), kluczowego enzymu w metabolizmie FPS, co sugeruje brak interakcji farmakokinetycznych.

Skuteczność kliniczną oceniano jako: znaczącą (całkowite ustąpienie objawów kaszlu bez nawrotu przez 3 miesiące), skuteczną (znaczne zmniejszenie nasilenia kaszlu, ale utrzymywanie się objawów przez 3 miesiące) lub nieskuteczną (brak zauważalnej zmiany w objawach kaszlu po leczeniu). Całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) obliczano jako (Znacząca + Skuteczna)/całkowita liczba przypadków × 100%.

Pobrano 5 ml krwi żylnej na czczo od wszystkich dzieci przed i po leczeniu w celu oznaczenia poziomu interleukiny-4 (IL-4), czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), surowiczego amyloidu A (SAA) oraz białka C-reaktywnego (CRP) metodą immunoenzymatyczną (ELISA). Dodatkowo pobrano 2 ml krwi żylnej w celu oznaczenia liczby eozynofili za pomocą automatycznego analizatora krwi, oraz 3 ml krwi żylnej na czczo w celu oznaczenia poziomów subpopulacji limfocytów T (CD³⁺, CD⁴⁺ oraz CD⁴⁺/CD⁸⁺) metodą cytometrii przepływowej.

Funkcję płuc, w tym natężoną objętość wydechową w pierwszej sekundzie (FEV1) oraz stosunek FEV1 do pojemności życiowej (FEV1/FVC), mierzono przed i po leczeniu za pomocą spirometru. Nasilenie kaszlu w ciągu dnia i w nocy oceniano w skali od 0 do 5 punktów, gdzie wyższa punktacja oznaczała większe nasilenie objawów.

Czy wyniki badania potwierdzają zalety terapii skojarzonej?

Wyniki badania wykazały, że całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) był istotnie wyższy w grupie obserwacyjnej (93,55%) niż w grupie kontrolnej (78,33%, P<0,05). Po leczeniu poziom interleukiny-4 (IL-4) był wyższy, a poziomy czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), surowiczego amyloidu A (SAA) oraz białka C-reaktywnego (CRP) były niższe w grupie obserwacyjnej w porównaniu z grupą kontrolną (P<0,05). Liczba eozynofili we krwi obwodowej była znacząco niższa w grupie obserwacyjnej po leczeniu (P<0,05).

Parametry funkcji płuc, w tym natężona objętość wydechowa w pierwszej sekundzie (FEV1) oraz stosunek FEV1 do pojemności życiowej (FEV1/FVC), były istotnie wyższe w grupie obserwacyjnej po leczeniu (P<0,05). Oceny kaszlu dziennego i nocnego były znacząco niższe w grupie obserwacyjnej w porównaniu z grupą kontrolną po leczeniu (P<0,05). Poziomy komórek CD³⁺, CD⁴⁺ oraz stosunek CD⁴⁺/CD⁸⁺ były istotnie wyższe w grupie obserwacyjnej po leczeniu (P<0,05), co sugeruje poprawę funkcji immunologicznej.

Częstość występowania działań niepożądanych była podobna w obu grupach, bez istotnych różnic. Obserwowano takie działania niepożądane jak suchość w ustach (8,33% w grupie obserwacyjnej vs 6,67% w grupie kontrolnej), chrypka (5,00% vs 6,67%), reakcje alergiczne – wysypka (1,67% vs 0,00%), senność (3,33% vs 1,67%) oraz nieprawidłowe ALT ≥50 U/L (0,00% vs 1,67%). Łączna częstość działań niepożądanych wynosiła 18,33% w grupie obserwacyjnej i 16,67% w grupie kontrolnej (P=0,815). Wszystkie działania niepożądane miały łagodne nasilenie i ustępowały samoistnie bez interwencji.

Czy tradycyjna medycyna chińska może uzupełnić współczesne standardy leczenia?

Tradycyjna medycyna chińska klasyfikuje wariantowy kaszel jako “kaszel astmatyczny” spowodowany akumulacją wewnętrznego ciepła, połączeniem flegmy i ciepła, inwazją zewnętrznych patogenów oraz stymulacją utajonej flegmy, prowadzącą do zaburzeń krążenia w płucach. Zimne qi i flegma stanowią główne mechanizmy patologiczne. XZM działa poprzez rozpraszanie wiatru, poprawę krążenia w płucach, hamowanie kaszlu i rozrzedzanie flegmy.

Wyniki badania wskazują, że kombinacja XZM i FPS wykazuje lepszą skuteczność kliniczną i zmniejsza nasilenie kaszlu dziennego i nocnego w porównaniu z monoterapią FPS. Może to wynikać z synergistycznego działania składników XZM: Aster tataricus łagodzi kaszel i nawilża płuca; Stemona redukuje flegmę i ciepło, rozluźnia mięśnie gładkie oskrzeli; Platycodon grandiflorus poprawia funkcję płuc, łagodzi astmę i kaszel; Citrus reticulata reguluje qi i flegmę, rozluźnia mięśnie gładkie oskrzeli; Houttuynia cordata wykazuje działanie przeciwzapalne i przeciwinfekcyjne; Papaver somniferum działa na ośrodek kaszlu; Glycyrrhiza uralensis rozrzedza flegmę i hamuje mięśnie gładkie. Kombinacja tych składników istotnie łagodzi objawy kliniczne u dzieci.

Przewlekły stan zapalny dróg oddechowych jest ściśle związany z występowaniem wariantowego kaszlu. IL-4 jest ważną cytokiną przeciwzapalną, której wysoka ekspresja hamuje reakcje zapalne, zmniejszając stan zapalny w płucach. TNF-α zwiększa ekspresję czynników zapalnych poprzez szlaki sygnałowe Akt i JNK, promując występowanie chorób zapalnych dróg oddechowych i uszkadzając komórki nabłonka, co prowadzi do niedrożności dróg oddechowych u dzieci. SAA i CRP to białka ostrej fazy, które szybko wzrastają w odpowiedzi na inwazję patogenów podczas stanu zapalnego. Ta ostra reakcja fazowa często towarzyszy zapaleniu dróg oddechowych, prowadząc do zwiększonej nadreaktywności dróg oddechowych. Gwałtowny wzrost SAA i CRP może prowadzić do nasilenia kaszlu u dzieci i zaostrzenia reakcji zapalnej błony śluzowej dróg oddechowych.

Bezpieczeństwo kombinacji XZM-FPS potwierdzono w dwóch aspektach: bezpieczeństwo farmakokinetyczne oraz bezpieczeństwo składników XZM. Wcześniejsze badanie na 50 dzieciach z wariantowym kaszlem wykazało, że jednoczesne stosowanie XZM (10 ml tid) i FPS (100 μg bid) nie zmieniało stężenia FPS w surowicy (Cmax: 125,3±21,5 ng/ml w grupie kombinowanej vs 128,7±19,8 ng/ml w grupie stosującej wyłącznie FPS; P=0,623), co potwierdza brak istotnych interakcji w absorpcji lub metabolizmie leków. Łuska Papaver somniferum w XZM zawiera niskie poziomy morfiny (0,05 mg na 10 ml), znacznie poniżej progu depresji oddechowej lub uzależnienia u dzieci (≥0,5 mg/kg/dzień). Trzymiesięczne monitorowanie nie wykazało oznak uzależnienia.

Ograniczenia badania obejmują stosunkowo małą liczebność próby, co może prowadzić do niewystarczającej mocy statystycznej i fałszywie ujemnych wyników. Badanie było retrospektywne, co mogło wprowadzić pewne błędy systematyczne. Wszystkie próbki pochodziły od dzieci chińskich, bez uwzględnienia populacji nie-chińskich, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników na inne grupy etniczne ze względu na potencjalne różnice w podłożu genetycznym (np. polimorfizmy genów związanych ze stanem zapalnym), nawykach życiowych i zdolności metabolizowania tradycyjnych leków chińskich. Biorąc pod uwagę unikalny kontekst kulturowy populacji chińskich w akceptacji i stosowaniu tradycyjnej medycyny chińskiej, wnioski z tego badania mogą nie mieć bezpośredniego zastosowania do dzieci innych grup etnicznych lub kulturowych. Brak różnorodności populacji dodatkowo ogranicza zewnętrzną ważność wyników badania. W przyszłych badaniach wieloośrodkowych konieczne jest uwzględnienie dzieci z różnych krajów i grup etnicznych w celu weryfikacji skuteczności terapii XZM w połączeniu z FPS w szerszej populacji.

Dane dotyczące interakcji lekowych opierały się na badaniach przedklinicznych z małą próbą; konieczne są szeroko zakrojone badania farmakokinetyczne w celu potwierdzenia bezpieczeństwa kombinacji XZM-FPS w różnych populacjach pediatrycznych (np. u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby). Projekt jednoośrodkowy może ograniczać możliwość uogólnienia wyników; zaleca się przeprowadzenie badań wieloośrodkowych z bardziej rygorystycznym nadzorem etycznym (np. niezależnymi komisjami monitorującymi dane).

Podsumowując, kombinacja XZM i FPS wykazuje znaczącą skuteczność w leczeniu wariantowego kaszlu u dzieci, poprawiając objawy kaszlu, funkcję płuc, zmniejszając poziomy cytokin zapalnych oraz wzmacniając funkcję immunologiczną. Terapia ta jest warta promowania i stosowania klinicznego. Należy jednak podkreślić, że badanie obejmowało wyłącznie dzieci chińskie, dlatego uogólnienie wniosków powinno być ograniczone do populacji o podobnym podłożu etnicznym i kulturowym. Przyszłe badania powinny zweryfikować skuteczność i bezpieczeństwo tej terapii skojarzonej u dzieci różnych narodowości i środowisk kulturowych.

Podsumowanie

Wariantowy kaszel u dzieci, charakteryzujący się przewlekłym kaszlem związanym z infekcjami lub alergenami, stanowi poważny problem kliniczny negatywnie wpływający na jakość życia pacjentów i ich rodzin. Standardowe leczenie obejmuje antagonistów receptorów leukotrienowych, leki rozszerzające oskrzela oraz glikokortykosteroidy, w tym fluticasone propionate suspension (FPS), jednak monoterapia wykazuje ograniczoną skuteczność i wiąże się z ryzykiem działań niepożądanych oraz nawrotów choroby. Badanie przeprowadzone na 122 dzieciach w wieku 2-12 lat oceniało skuteczność terapii skojarzonej łączącej FPS z tradycyjnym chińskim preparatem Xuanfei Zhisou mixture (XZM), który działa przeciwkaszlowo, rozrzedza wydzielinę i poprawia krążenie w płucach dzięki ośmiu aktywnym składnikom roślinnym.

Wyniki badania wykazały istotną przewagę terapii skojarzonej nad monoterapią FPS. Całkowity wskaźnik odpowiedzi w grupie otrzymującej XZM z FPS wyniósł 93,55% w porównaniu z 78,33% w grupie kontrolnej. Po trzech miesiącach leczenia u pacjentów stosujących kombinację zaobserwowano wyższy poziom przeciwzapalnej interleukiny-4 oraz niższe wartości markerów zapalnych, w tym TNF-α, SAA i CRP. Terapia skojarzona przyczyniła się również do znaczącej redukcji liczby eozynofili, poprawy parametrów spirometrycznych oraz zmniejszenia nasilenia kaszlu dziennego i nocnego. Dodatkowo odnotowano wzrost poziomu limfocytów T CD3+ i CD4+ oraz stosunku CD4+/CD8+, co wskazuje na wzmocnienie funkcji immunologicznych. Częstość działań niepożądanych była podobna w obu grupach i obejmowała łagodne objawy takie jak suchość w ustach czy chrypka, które ustępowały samoistnie.

Mechanizm działania XZM opiera się na synergistycznym efekcie składników roślinnych, które łagodzą kaszel, rozrzedzają flegmę, działają przeciwzapalnie i rozluźniają mięśnie gładkie oskrzeli. Badania przedkliniczne potwierdziły brak interakcji farmakokinetycznych między składnikami XZM a FPS, a także bezpieczeństwo preparatu w populacji pediatrycznej, w tym brak ryzyka uzależnienia od niewielkich ilości morfiny zawartej w łusce Papaver somniferum. Monitorowanie wzrostu i masy ciała pacjentów nie wykazało negatywnego wpływu terapii na rozwój dzieci. Należy jednak podkreślić ograniczenia badania, w tym stosunkowo małą liczebność próby, retrospektywny charakter oraz fakt, że obejmowało ono wyłącznie dzieci chińskie, co ogranicza możliwość bezpośredniego uogólnienia wyników na inne grupy etniczne ze względu na potencjalne różnice genetyczne i kulturowe. Przyszłe wieloośrodkowe badania z udziałem dzieci różnych narodowości są niezbędne do pełnej weryfikacji skuteczności i bezpieczeństwa tej obiecującej terapii skojarzonej w szerszej populacji pediatrycznej.